Deşi se aseamănă bisericii centrale de la Marea Lavră, katholikonul Vatopedului se diferenţiază însă printr-un pridvor monumental, realizat între anii 1678-1704, ce se termină cu un turn cu ceas în partea de sud. În timp, bisericii principale i-au mai fost adăugate încă două turnuri mai mici, de-a stânga şi de-a dreapta, care însă întregesc frumuseţea acestui sfânt lăcaş.

Pronaosul

În interior, pronaosul bisericii principale, cunoscut sub numele de litie, ocupă întreaga lăţime a bisericii. Pronaosul a fost construit cel târziu la începutul secolului al XIV-lea, când a fost realizată şi împodobirea ei cu fresce. În dreapta pronaosului se află Paraclisul „Sfântul Nicolae”, unul dintre cele mai frumoase paraclise bizantine din Sfântul Munte. În partea stângă a pronaosului se află Paraclisul „Sfântul Dimitrie”, în al cărui pridvor se păstrează Icoana Maicii Domnului numită Esfagmeni (Înjunghiata). Frescele acestui Paraclis au fost făcute de Cosma din Lemnos, în anul 1721, după modele macedoniene. Tot în stânga pronaosului se află zugrăvită Icoana Maicii Domnului numită Antifonitria, cea care a poruncit Plachidiei să nu intre în biserică.

Între pronaos şi naos există un spaţiu intermediar unde se găseşte mormântul ctitorilor Atanasie, Nicolae şi Antonie, zidit în peretele sudic.

Naosul

În naosul bisericii, în partea stângă se află strana cu Icoana Maicii Domnului Odighitria. În faţa ei este agăţată Icoana Maicii Domnului Pantanassa.

Naosul este despărţit de altar printr-un iconostas sculptat în lemn, ce datează din a doua jumătate a secolului al XVIII-lea. Katolikonul a avut la început o catapeteasmă de marmură, ce data din aceeaşi perioadă cu înfiinţarea mănăstirii şi cu construirea bisericii, dintre anii 972 şi 985. De la vechea catapeteasmă se păstrează în poziţia sa iniţială numai stâlpul de susţinere şi doi piloni mici de marmură de Skyros, în dreapta şi în stânga uşilor împărăteşti. Celelalte părţi ale catapetesmei de marmură au fost încorporate în diverse clădiri ale mănăstirii, care au fost construite sau renovate de la sfârşitul secolului al XVIII-lea până la mijlocul secolului al XIX-lea.

Altarul

În Sfântul Altar, în spatele Sfintei Mese, aşezată pe un tron, se află icoana făcătoare de minuni a Maicii Domnului Vimatarissa (Ctitoriţa). În dreapta Sfintei Mese se află lumânarea îmbrăcată în argint, care a fost găsită arzând în fântână, înaintea icoanei Vimatarissa. Pe Sfânta Masă se află Crucea Împăratului Constantin cel Mare. În Sfântul Altar se păstrează Brâul Maicii Domnului, dăruit mănăstirii de cneazul Lazăr (1372-1389), precum şi „Păpuşile Teodorei”.

Frescele şi mozaicurile katholikonului

Biserica centrală a Vatopedului este împodobită cu o frumoasă frescă bizantină, realizată la începutul veacului al XIV-lea (1312) şi atribuită celebrului pictor Manuil Panselinos şi ucenicilor lui. Este impresionant tot şirul Patimilor Mântuitorului, zugrăvit din pronaos.

Fresca contrastează cu încorporarea a patru mozaicuri, viu colorate, unicate în Muntele Athos. Primul mozaic datează din secolele XI-XII şi se găseşte în naos, sub cupolă, de-a dreapta şi de-a stânga catapetesmei, înfăţişând scena Bunei Vestiri – hramul aşezământului –, iar al doilea mozaic, Deisis – din aceeaşi perioadă cu primul  –, se află în pronaos, lângă intrarea ce duce în naos. Cel de-al treilea mozaic, datând din secolele XIII-XIV, înfăţişează tot Buna Vestire. Ultimul mozaic, din secolele XIII-XIV, este poziţionat deasupra intrării în Paraclisul „Sfântul Ierarh Nicolae”.

Potrivit Proschinitarului lui Ioan Comnenul, în naos se mai găseau şi ale mozaicuri, în care erau reprezentaţi împăraţi şi ctitori ai mănăstirii, dar care nu s-au mai păstrat până astăzi din cauza incendiilor, renovărilor şi restaurărilor ce au survenit de-a lungul timpului.