În pofida faptului că numeroşi oameni de ştiinţă au studiat această boală, fie sub aspect medical, istoric, politic, paleopatologic sau din punctul de vedere al chimiei moleculare, originile sifilisului rămân o enigmă, conform unei echipe de cercetători care a revăzut recent literatura de specialitate cu privire la această maladie.

Dintre cele două ipoteze principale, una afirmă că sifilisul a fost adus în Europa de către membrii de echipaj reveniți din călătoria lui Cristofor Columb în America, cealaltă ipoteză afirmă că sifilisul exista anterior în Europa, dar nu era cunoscut. Acestea au fost cunoscute ca ipotezele "columbiană", respectiv "pre-columbiană". Ipoteza columbiană este cel mai bine susținută de dovezile pe care le avem la dispoziție. Primele înregistrări scrise privind apariția sifilisului în Europa au apărut în 1494/1495 în Napoli, Italia, în timpul invaziei franceze. Datorită răspândirii sale odată cu revenirea trupelor franceze, acesta a fost inițial cunoscut sub numele de "boala franceză", așa cum specificau referințele tradiționale. În 1530, denumirea de "sifilis" a fost utilizată pentru prima dată de către medicul și poetul italian Girolamo Fracastoro ca titlu al poemului său latin în hexametru dactilic, care descria ravagiile produse de această boală în Italia.  Din punct de vedere istoric, sifilisul a fost de asemenea cunoscut sub numele de "vărsatul cel mare".

Criticii acestei teorii susţin însă că sifilisul ar fi existat în Europa înainte de descoperirea Lumii Noi, dar boala ar fi fost asimilată altor afecţiuni, aşa cum este lepra, până în 1495.

Sifilisul, o boală cu transmitere sexuală care poate afecta inima, creierul, ochii şi oasele, provocând moartea în cazul în care rămâne netratată, a fost pentru prima dată consemnată într-un document istoric în 1496, în scrierile lui Joseph Grünpeck. Medicul şi poetul italian Girolamo Fracastoro a fost primul care a folosit termenul "sifilis" într-un poem de-al său în limba latină din 1530 și susţinea că "această boală vulgară a apărut în vestul mărilor Atlantice, de-a lungul nefericitelor coaste (ale Lumii Noi) ce abia au fost găsite", conform cercetătorilor Ismael Maatouk şi Roy Moutran care au publicat un articol pe acest subiect în ultimul număr al revistei Journal of Sexual Medicine.

Însă, înainte de a se numi sifilis această boală a avut multiple denumiri regionale. De fapt, fiecare populaţie din diferite regiuni avea mai multe denumiri pentru această boală, de multe ori considerându-i răspunzători pe duşmanii din epocă de răspândirea ei. Astfel, italienii denumea sifilisul drept "boala franţuzească", japonezii îi spuneau "boala portugheză", turcii îi spuneau "răul franţuzesc sau creştin", iar perşii îi spuneau "răul turcesc".

De asemenea sifilisul a avut şi peste 50 de denumiri relaţionate sfinţilor despre care se credea că au puterea de a vindeca această boală, printre care Sf. Job, Sf. Roch şi Sf. Reine.

Ceea ce cunoaştem în prezent despre etimologia cuvântului sifilis ne trimite înapoi la povestea scrisă de Fracastoro în 1530 despre un păstor grec cu numele Syphilus, care a condus o revoltă împotriva zeului Soare şi apoi a ajuns să sufere de această boală. Majoritatea autorilor din perioada Renaşterii au folosit termenul "sifilis" după menţionarea mitului lui Syphilus de către Fracastoro.

Deşi principalele ipoteze cu privire la originea sifilisului se concentrează asupra Americii sau a Europei, există şi alte posibile origini ce nu pot fi excluse.

Conform unei teorii, bacteria Treponema pallidum, care provoacă sifilisul, ar fi existat încă din Antichitate şi ar fi îmbolnăvit numeroşi oameni, însă varietatea mare a simptomelor i-a împiedicat pe medici să o recunoască drept una şi aceeaşi boală. Bacteria care provoacă sifilisul a fost descoperită abia în 1905.

Această boală are 4 stadii, fiecare dintre ele fiind caracterizat de simptome diferite, de la iritaţii şi erupţii pe piele, până la cecitate, paralizie şi demenţă. Simptomele stadiului terminal al bolii pot apărea şi la 30 de ani după ce simptomele primului stadiu au dispărut la un pacient netratat.

Paleopatologii joacă un rol crucial în căutarea originii acestei maladii. Sifilisul şi afecţiunile corelate lasă urme distinctive pe oase ce sunt recunoscute de paleopatologi. Astfel, o serie de dovezi provenind din situri arheologice americane precolumbiene indică un nivel ridicat de răspândire al acestei boli în rândul tinerilor. De asemenea, este posibil ca această bacterie să fi cunoscut o serie de mutaţii odată ce a ajuns în Europa, pe populaţii diferite şi în condiţii de climă specifice.

În prezent sifilisul este o maladie care se vindecă uşor în primele stadii, cu ajutorul antibioticelor. Ea rămâne însă o problemă globală, în fiecare an fiind diagnosticate aproximativ 12 milioane de noi cazuri, în special din cauza practicării sexului neprotejat cu parteneri întâmplători.

Microorganismul care declanșează boala, Treponema pallidum, a fost identificat pentru prima dată de către Erich Hoffmann și  Fritz Schaudinn în 1905. Primul tratament eficace (Salvarsan) a fost dezvoltat în 1910 de către Paul Ehrlich, urmat de studiile cu penicilină și confirmarea eficacității acesteia, în 1943. Înaintea apariției tratamentului eficace, mercurul și izolarea erau utilizate frecvent, și tratamentele erau deseori mai rele decât boala. Se presupune că multe personalități istorice, printre care Franz Schubert, Arthur Schopenhauer, Édouard Manet și Adolf Hitler, sufereau de această boală.