Înainte de apariţia anesteziei generale, combaterea durerii se făcea cu diverse substanţe (cu rezultate foarte modeste). Alcoolul, opiul, mătrăguna sau fierturile de haşiş dădeau o minimă reducere a durerii, dar măreau dificultatea comunicării cu pacientul, care, adesea, se zbătea, efectuând mişcări necontrolate. De aceea, existau întotdeauna, în cazul acestor operaţii, 4-5 indivizi care aveau rolul de a ţine nemişcat pacientul operat.

Istoria ne-a păstrat şi unele cazuri ieşite din comun, cum a fost aceea a muzicianului italian Guglielmo Bonfoco, căruia i s-a făcut amputaţia unui picior fără anestezie, pacientul solicitând doar, ca în timpul operaţiei, să fie lăsat să cânte la acordeonul său.

Prima operaţie reuşită cu anestezie generală a fost efectuată la 16 octombrie 1846, de către William Morton, un dentist american. Acesta a folosit eterul, la sfatul unui chimist, Charles Jackson. El a încercat eterul mai întâi pe câini, apoi a extras unui pacient un dinte, sub anestezie. Încurajat de acest rezultat, a făcut o demonstraţie în faţa corpului medical din Boston - USA,  dând anestezie unui pacient, căruia chirurgul i-a extirpat, fără dificultate, o tumoră din zona gâtului.

Un an mai târziu de la această încercare, în Scoţia, un obstetrician, Sir James Simpson, a înlocuit eterul cu cloroformul. Criticilor făcute de către Biserica Anglicană privind utilizarea, la naştere, a anestezicului menţionat, Simpson le-a răspuns că şi Dumnezeu, când a făcut-o pe Eva din coasta lui Adam, l-a scufundat pe acesta din urmă într-un somn adânc, adică l-a anesteziat. Chiar regina Victoria, la naşterea celui de-al optulea copil, în 1853, a cerut să i se facă anestezie, deoarece nu mai putea suporta durerile facerii. Ulterior, metodele de anestezie cu eter, cloroform şi protoxid de azot s-au răspândit în lumea întreagă.

În 1874, în Franţa, Pierre Oré a realizat prima anestezie intravenoasă, metodă care s-a generalizat abia după 1902, când a fost descoperit barbitalul (cunoscut sub denumirea de Veronal).

În 1884, Karl Koller a utilizat prima oară ca anestezic local cocaina, pentru chirurgia oculară. Cocaina nu se mai foloseşte astăzi în acest scop, deoarece s-au descoperit anestezice locale mai puţin toxice.

Cam în aceeaşi perioadă, francezul Pasteur a descoperit că microbii determină infecţiile care pot duce la deces în urma intervenţiilor chirurgicale. De cealaltă parte a Canalului Mânecii, britanicul Joseph Lister, plecând de la observaţia utilizării acidului carbolic pentru înlăturarea mirosului urât care provenea de la dejecţii, a avut ideea să pulverizeze această substanţă pe locul operaţiei. A observat că nivelul infecţiilor post-operatorii a scăzut considerabil (înainte de folosirea antisepticului mortalitatea după amputaţie era de aproximativ 50%, iar după folosirea acidului carbolic ea a scăzut la 15%). Utilizarea antisepticelor s-a dovedit de un real folos pentru chirurgi în timpul Războiului franco-prusac (1870-1871), scăzând semnificativ numărul de decese post-amputaţie.

Avantajele folosirii antisepticelor au fost recunoscute în întreaga lume abia după ce Lister a devenit şeful Catedrei de chirurgie de la Colegiul Regal din Londra, în 1877. Atunci, a efectuat câteva demonstraţii reuşite (printre care şi fixarea cu sârmă a fracturilor de rotulă), care au convins nu numai pe britanici, ci şi pe americani despre eficacitatea antisepticelor.