După ce a fost răscumpărat, Sfântul Grigorie a mers în Insula Cipru, unde întră în monahism, fiind tuns ca rasofor. Pleacă mai târziu la Muntele Sinai unde primește marea schimă, de aici și numele de „Sinaitul”. Se nevoiește aici cu multă râvnă, fiind un bun caligraf, sârguincios într-ale învățăturii. Pleacă mai apoi la Ierusalim și mai departe în Insula Creta, de unde  învăță de la ascetul Arsenie arta rugăciunii isihaste. 

La începutul secolului al XIV-lea, Sfântul se mută la Muntele Athos, la schitul Magula, în apropierea de Mănăstirea Filotheu. Aici le-a arătat ucenicilor lucrarea rugăciunii îndumnezeitoare, povățuindu-i cu multă dragoste în lupta cea bună. Însă, vrăjmașul pizmuind lucrarea lui a stârnit invidie între oameni. Astfel, Sfântul Grigorie se mută în apropierea mănăstirii Simonopetras, într-un loc mai retras, petrecându-și timpul în liniște și rostirea neîncetată a rugăciunii inimii. Împreună cu contemporanul său, Sfântul Grigorie Palama, ajută la consacrarea Muntelui Athos ca centru al mișcării isihaste.

Iese din Sfântul Munte în urma unui atac al agarenilor, petrecând multă vreme prin diverse locuri. Ajunge la un moment dat în Bulgaria, în Paroria, unde zidește mai multe mănăstiri, strânge în jurul lui mulți ucenici dornici de a deprinde lucrarea mântuitoare a Sfântului.

Printre numeroșii săi ucenici, cei mai renumiți au fost biograful său și Patriarhul Constantinopolului Calist I, Sfântul Teodosie, întemeietorul mănăstirii Kelifarevo și Sfântul Romil de la Ravanița, Sfântul Grigorie din Gornjak, Sfântul Nicodim de la Tismana, Sfântul Iacob de Serbia și mulți alții.

Sfântul Grigorie a trecut la Domnului pe 27 noiembrie 1346 și este prăznuit pe 6 aprilie.