După moartea mitropolitului Meletie Lefter (20 iunie 1848), scaunul mitropolitan a rămas vacant timp de trei ani, până la începutul anului 1851. În acest răstimp Mitropolia a fost condusă de arhiereii titulari Meletie Stavropoleos Burdujanul și apoi Mardarie Apamias, care au fost numiți locțiitori de mitropolit de domnul Mihail Sturza.

Alegerea noului mitropolit a avut loc într-un context politic specific. Regulamentul organic fixase prerogativa alegerii pentru scaunele episcopale adunării obștești ordinare, în conformitate cu vechiul obicei al țării. Evenimentele din anul 1848 au făcut ca, în încercarea de a reglementa situația politică din Principatele Dunărene, Rusia și Turcia să semneze la 1 mai 1849 Convenția de la Balta-Liman. Prin acest tratat au fost desființate adunările obștești ale țărilor române, în locul lor fiind rânduite divanuri alcătuite din boieri aleși de domni. Desființându-se adunarea obștească ordinară care era rânduită pentru alegerea episcopilor și fiind nevoie a se alege ierarhi în ambele țări române, Țara Românească și Moldova s-au adresat Porții cu solicitarea de a se pronunța cu privire la modalitatea alegerii unui nou episcop. În Moldova, scrisoarea prin care vizirul încuviița alegerea unui nou mitropolit, arătând totodată și modalitatea în care trebuia să aibă loc aceasta, a sosit la 2 ianuarie 1851. Pentru a împlini această lucrare domnul Grigore Alexandru Ghica a convocat la 10 februarie 1851 o adunare compusă din divanul domnesc, cei mai de seamă reprezentanți ai clerului, egumenii mănăstirilor neînchinate și din câte patru boieri din cele dintâi ranguri. Membrii adunării au participat începând cu ora 9.00 la slujba oficiată în biserica Sf. Nicolae Domnesc, iar de la ora 10.00 s-au întrunit în ședință pentru alegerea noului mitropolit al țării. Deși opinia publică vedea ca favorit pe episcopul de Roman, Veniamin Roset (despre care sursele vremii spun că își mutase chiar o parte din bagaj la Iași), totuși a fost preferat„tăcutul și pașnicul” episcop al Hușilor, Sofronie Miclescu.

Episcopul Sofronie Miclescu s-a născut la 18 decembrie 1790 în părțile Botoșanilor, într-o familie boierească cu vechi origini în Moldova. O soră a sa a intrat în monahism, cu numele Manasia, iar fratele mai mare, Scarlat, ajuns mare logofăt, este tatăl viitorului mitropolit al Moldovei și apoi mitropolit primat, Calinic Miclescu. Studiile le-a făcut în țară, învățând între altele limbile greacă și franceză, care i-au folosit mai târziu la traducerile pe care le-a făcut. A intrat de tânăr în obștea mănăstirii Secu (5 iunie 1817) unde, după un an de ucenicie, a fost călugărit de starețul Benedict (12 decembrie 1818). Mitropolitul Veniamin Costachi l-a hirotonit ierodiacon (9 ianuarie 1821) și apoi ieromonah (6 august 1824). La Mănăstirile Secu și Neamț, care în acea perioadă se aflau sub aceeași conducere, Sofronie Miclescu s-a format în duhul imprimat de starețul Paisie Velicicovschi, citind și trăind îndemnurile Sfinților Părinți. Întâlnim semnătura sa pe un Miscelaneu filocalic care cuprindea lucrări ale sfinților Nil Sorschi, Dimitrie al Rostovului, Vasile de la Poiana Mărului, Calist, patriarhul Constantinopolului și Cuvinte din Pateric (ms. 1566 din Biblioteca Academiei Române). La 4 octombrie 1824 termina de transcris un Pateric în limba română. Nu a uitat locul formării sale după alegerea sa în treapta episcopală. Spre sfârșitul vieții și-a exprimat dorința de a fi înmormântat la Mănăstirea Neamț.

În iunie 1826 a fost ales episcop al Hușilor. Slujba ipopsifierii ieromonahului Sofronie de la Mănăstirea Neamț a fost săvârșită la 2 iunie, în Paraclisul cu hramul „Tuturor Sfinților” din reședința mitropolitană din Iași de cătreepiscopul Meletie Lefter al Romanului, arhiereul Inochentie Iliupoleos, egumenul Mănăstirii Popăuți din Botoșani și arhiereul Varlaam Sardeon, egumenul Mănăstirii „Sf. Spiridon„ din Iași. A fost hirotonit a doua zi în catedrala mitropolitană  Sf. Gheorghe din Iași. A păstorit la Huși timp de 25 de ani, până la alegerea sa ca mitropolit al Moldovei.

La Huși, episcopul Sofronie s-a îngrijit de catedrala episcopală, acoperind din nou biserica și vopsind-o, a împrejmuit cu zid episcopia și a refăcut chiliile din incintă. A făcut o nouă catapeteasmă, a refăcut pomelnicul episcopilor Episcopiei Hușilor, consultând documentele. A înzestrat-o cu obiecte de cult precum crucea de lemn pentru Sfânta Masă îmbrăcată în argint care menționează printr-o inscripție numele episcopului Sofronie și data iulie 1839, și cu cărțile de slujbă necesare: un exemplar al Evangheliei românești tipărită la Buda în 1812, o Evanghelie mare tipărită la Mănăstirea Neamț în 1821, îmbrăcată în argint și suflată cu aur, cele 12 Mineie tipărite la Neamț în 1832, Slujba Învierii (Neamț, 1833), Octoih (Neamț, 1836), Acatistul Sfinților Apostoli Petru și Pavel, tradus de episcopul Sofronie din grecește și tipărit la Mănăstirea Neamț în 1844.

A fost în legătură cu mitropolitul Veniamin Costachi pe care l-a consultat în diferite chestiuni bisericești precum sfințirea Antimiselor, relația cu celelalte culte și primirea celor care vor să treacă la ortodoxie. A sprijinit inițiativele mitropolitului contribuind financiar la întreținerea și buna funcționare a Seminarului de la Socola și la lucrările pentru ridicarea unei noi catedrale mitropolitane în Iași

A avut și preocupări cărturărești. A tradus din limba greacă lucrarea Predici din Prima Săptămână a Postului Mare a mitropolitului Inochentie al Harcovului, tipărită la Atena în 1847: „Această cărticică s-au tălmăcit de pe limba grecească și s-au scris cu însușii mâna smeritului și păcătosului și mai micului între arhierei Sofronie Miclescu, episcop Hușului, în anul 1849, luna martie, în Huși”. Manuscrisul a trecut în posesia mitropolitului Calinic Miclescu și apoi a mitropolitului Iosif Naniescu, cel care l-a dăruit în 1894 Bibliotecii Academiei Române, unde a fost înregistrat sub nr. 1712.

Episcopul Sofronie a avut o atitudine rezervată în timpul evenimentelor din 1848, stând retras în eparhie. Chemarea lui în scaunul mitropolitan a însemnat totodată chemarea pentru a sprijini demersurile pentru realizarea unirii Principatelor Române la 1859.

În prefața la volumul I din Proloage apărut la Mănăstirea Neamț în 1854, ierarhul mărturisea implicarea sa totală pentru a răspunde slujirii celei mai înalte din Biserica Moldovei care-i fusese încredințată: „după datoria însărcinării ce-mi este pusă asupră de către Păstorul păstorilor, nu am încetat după putere a lucra cele către adevăratul scop, având neadormită îngrijire pentru obștescul folos și pentru a mântui sufletele fiilor Bisericii, mie încredințate…”.