Născut la Tesalonic în jurul anului 1322, Sfântul Nicolae se trăgea, prin tatăl său, din familia Chamaetos; a adoptat însă, mai târziu, numele de familie al mamei sale: Cabasila, familie veche și renumită. Încă din tinerețea sa, a primit învațătura spirituală de la Dorotei Vlates [a fost unul din parinții spirituali cei mai renumiți din Tesalonic și a fondat cu fratele său Marc, pe acropola, Mănăstirea Pantocratorului (1355), care poartă astăzi numele lor (Vlatadon), înainte de a fi devenit mitropolit al Tesalonicului (1371-1379)], ucenic apropiat de Sfântul Grigore Palama, și a frecventat cercurile laicilor evlavioși care practicau Rugaciunea lui Iisus, sub îndrumarea Sfântului Isidor Buheiras, viitorul Patriarh (1347-1350); după primirea educației literare și filozofice de bază, de la unchiul său, Nil Cabasila [teolog renumit pentru tratatele sale împotriva Latinilor, a fost Episcop al Tesalonicului timp de doi ani (1361-1363); numele său ca laic fiind tot Nicolae, Sfântul nostru a fost confundat uneori cu unchiul său și a fost considerat drept Arhiepiscop de Tesalonic], a mers să își continue studiile la Școala de Filozofie de la Constantinopol. Își însușește acolo, o înaltă cultură literară, iar admirația pe care o avea pentru Antichitatea clasică îl făcu să se plaseze de partea umaniștilor, fără să se îndepărteze cu toate acestea de învățătura Bisericii. În timpul șederii sale în capitală, disputa dintre Sfântul Grigore Palama și Varlaam (cf. 14 nov) despre posibilitatea îndumnezeirii omului prin energiile necreate ale Harului, îi trezi atenția asupra scopului ultim al vieții creștine, dar se interesa atunci mai mult de problemele sociale și politice ale epocii sale. După moartea lui Andronic al III-lea (1341), Imperiul se găsea sfâșiat de un crunt razboi civil între partizanii lui Ioan al V-lea Paleologu și cei ai lui Ioan Cantacuzino, situație pe care o agrava revolta Zeloților la Tesalonic împotriva puterii imperiale și a nobililor.

Nicolae, aflându-se pe atunci la Tesalonic, lua inițiativa negocierilor între răsculați și Ioan Cantacuzino. În 1345 a fost trimis la Bereea, ca ambasador pe lângă fiul și reprezentantul lui Cantacuzino, Manuel și obținu în favoarea răsculaților promisiunea unor condiții de predare avantajoase. Dar încă de la întoarcerea sa, Andrei Paleologu se opuse acestui proiect și, stârnind pe Zeloți și populația din cartierele mărginașe, luară cu asalt fortăreața unde se refugiaseră notabilii. Masacre josnice urmară, de la care Nicolae scapă, ca prin urechile acului, ascunzându-se într-o fântână. Rămase cu toate acestea, la Tesalonic până în 1347, fără să fie hărțuit, în ciuda simpatiei sale pentru Cantacuzino, și, meditând asupra cauzelor războiului civil, redactă mai multe tratate împotriva uzurii și inegalității sociale.

Când Cantacuzino a urcat pe tron sub numele de Ioan al VI-lea, îl aduse pe Nicolae în anturajul său, la Constantinopol, făcându-l consilierul său în toate problemele importante ale Statului. Sub influența celor doi oameni de încredere ai săi, Nicolae și Dimitrios Kydones, prietenul său din copilărie, pe care îi numea bărbați „ajunși pe creasta înțelepciunii profane, totodată filozofi în acțiune și care au ales viața în castitate, scutită de dezavantajele căsătoriei”, suveranul constitui proiectul de retragere la mănăstirea Manganes; dar a trebuit să renunțe la această idee, din cauza situației politice din Tesalonic.

În timpul întregii aceste perioade, Nicolae se dedica unei intense activități de scriitor, participând în același timp, în mod activ, la viața publică. În septembrie 1347 făcea parte din suita care îl însoțea pe Sfântul Grigore Palama proaspăt ales Arhiepiscop al Tesalonicului: dar poporul își respinse păstorul, iar ei se retraseră la Muntele Athos, unde trairă în isihie și rugăciune, vreme de un an. În 1349 se duse din nou la Tesalonic unde, după înăbușirea revoltei Zeloților și împăcarea partidelor adverse, se proceda la instalarea pe tron a Sfântului Grigore. În 1351, cu prilejul Sinodului care condamna pe Akindynos și proclama isihasmul ca doctrina oficială a Bisericii, Cabasila lua în mod deschis partea teologiei palamite și se declara după aceea favorabil proiectului unui Sinod de Uniune cu Biserica latină, dar fără compromis doctrinal, în timp ce, prietenul său Kydones era de partea adversarilor isihasmului și adopta o atitudine de supunere față de tezele latine.

Un nou razboi civil izbucnind între Ioan al V-lea Paleologu și Ioan Cantacuzino (1353), având drept consecință, destituirea Patriarhului, Sfântul Calist, numele lui Cabasila fu reținut ca posibil succesor, dar în cele din urmă, fu ales Sfântul Filotei (cf. 11 oct). În anul urmator, Nicolae saluta printr-un discurs strălucit încoronarea lui Matei Cantacuzino, în calitate de co-împarat; dar la puțin timp, Ioan Paleologu cuceri puterea cu sprijinul mercenarilor de la Genova, Ioan Cantacuzino fu nevoit să abdice și îmbrațișa viața monahală sub numele Ioasaf. Patriarhul Filotei a fost, la rândul său, destituit și trimis în exil, iar sfântul Calist a fost rechemat în scaunul patriarhal. Nicolae se retrăse de atunci din afacerile publice, pentru a se dedica meditației asupra Tainei lui Hristos trăite în Biserică. Nu se știe dacă a rămas până la sfârșitul zilelor sale „un isihast laic” sau dacă a devenit călugăr, după cum lasă să se înțeleagă anumite pasaje ale operelor sale. În timpul acestei lungi perioade pe care a petrecut-o retras, cu excepția unei șederi de doi ani la Tesalonic, trecu în Constantinopol, frecventând mănăstirile de la Manganes, Xantopulos și Studion, își câștigă reputația unui om ajuns pe nivelul cel mai de sus al virtuții și înalte personalități, precum împăratul Manuel Paleologu, îi cereau sfatul, considerându-l drept părintele lor spiritual. Sfântul evita cu toate acestea să se angajeze din nou în tulburările lumii, preferând să rămână în liniște pentru a compune cele două tratate majore ale sale: Tâlcuirea Dumnezeieștii Liturghii și Viața întru Hristos, mărturii ale sfinției sale și considerate, pe bună dreptate, două capodopere ale literaturii creștine. Sfântul Nicolae a adormit în pace, fără să lase nici o mărturie despre ultimele zile ale sale, între 1391 și 1397.

Urmând o altă cale decât cea a Sfântului Grigore Palama, Sfântul Nicolae Cabasila, umanist prin formație dar isihast prin vocație, a știut să arate că îndumnezeirea și unirea cu Hristos constituie ținta finală a vieții spirituale a fiecărui Creștin, și nu doar a călugărilor retrași departe de lume și de obligațiile ei. Transfigurând elementele pozitive ale culturii umaniste a timpului său pentru a se face doctorul unui „isihasm sacramental”, el ocupă, de când pomenirea sa a fost recent introdusă în calendar, locul său meritat în rândul Sfinților Părinți ai Bisericii Ortodoxe (Omilii la Sărbatorile Maicii Domnului - PG 19).