Katholikonul Mănăstirii Xiropotamu este construit în stil athonit şi are dimensiuni destul de mari (30 m lungime, 19 m lăţime şi 15 m înălţime).

În colţul din partea stângă al faţadei se află o sculptură în relief (secolul al ΧII-lea) ce îl reprezintă pe Sfântul Dimitrie, iar inscripţia de pe rama de marmură dovedeşte că provine din Biserica Sfintei Sofia din Constantinopol. În colţul din dreapta se află o Icoană a Maicii Domnului, sculptată în marmură, pe care Chesarie Daponte a trimis-o din Constantinopol.

Deasupra intrării în pridvor se află o inscripţie care prezintă pe scurt istoria mănăstirii: „Împărăteasa Pulheria, fiica lui Arcadie, a construit din temelie această Sfântă Mănăstire. În al doilea rând, Romanos împreună cu Constantin, acel fiu încununat de Dumnezeu al lui Leon cel Înţelept. Iar în al treilea rând s-a rezidit de către părinţii ei, de către sultanul Selim, care a dat bani”. Rareori un sultan otoman este numărat cu împăraţii bizantini.

Pe peretele de sud al pronaosului sunt pictaţi Romanos I Lecapenul şi Constantin al VII-lea Porfirogenitul, precum şi voievozi ai Ţărilor Române.

În naos, într-o strană de marmură de lângă coloana din partea stângă, este aşezată Icoana Sfinţilor 40 de Mucenici – ocrotitorii şi patronii mănăstirii. Deşi naosul este larg, altarul este destul de mic.