La sfârşitul anului 1862, Arhimandritul Melchisedec este hirotonit arhiereu şi numit locotenent de episcop la Huşi. În ianuarie 1865 este numit episcop al Dunării de Jos, eparhie pe care o păstoreşte cu aleasă grijă duhovnicească timp de 15 ani. Cea dintâi preocupare a sa, ca episcop, a fost să zidească biserici prin sate şi să numească preoţi luminaţi şi cu frică de Dumnezeu în toate parohiile din eparhie. Episcopul Melchisedec făcea regulat vizite canonice pe la sate şi oraşe, sfinţea noi lăcaşuri, învăţa pe credincioşi să păstreze cu sfinţenie dreapta credinţă şi să ducă o viaţă creştinească, plină de dragoste şi de fapte bune. O deosebită grijă purta noul episcop pentru văduve, pentru orfani şi pentru ţăranii săraci, pe care îi miluia după putere şi îi mângâia cu cuvinte părinteşti. Fiind profund cunoscător al Sfintei Scripturi şi al învăţăturii Sfinţilor Părinţi şi fiind înzestrat de Dumnezeu cu darul frumoasei vorbiri, episcopul Melchisedec s-a dovedit în eparhia sa un neobosit predicator şi apostol al lui Hristos. Acelaşi lucru îl cerea şi de la preoţi: viaţă morală exemplară, slujbă religioasă după rânduială şi predicarea neobosită a cuvântului lui Dumnezeu.

În primăvara anului 1879, episcopul Melchisedec este chemat să păstorească Eparhia Romanului, pe care o conduce cu aceeaşi demnitate şi înţelepciune duhovnicească timp de peste 13 ani.

Ca mare organizator al treburilor bisericeşti şi luminat pedagog, episcopul Melchisedec dă o mare amploare Seminarului de la Roman. El voia ca preoţii să fie cât mai luminaţi la minte şi cu viaţă aleasă, pentru a fi credincioşilor atât apostoli şi părinţi duhovniceşti, cât şi învăţători de carte. Pe elevii săraci şi silitori la carte, episcopul îi întreţinea personal la seminar, iar pe alţii îi primea ca bursieri. Mulţi din ucenicii săi care au făcut seminarul la Roman au ajuns renumiţi preoţi, misionari, profesori şi episcopi. De asemenea, cu binecuvântarea sa au fost construite numeroase biserici noi prin sate, pe care le-a sfințit personal, s-au înnoit unele mănăstiri şi schituri ca: Bogdana, Sihastru şi Măgura din judeţul Bacău; sau Buluc, Tarniţa, Lepşa şi altele din judeţul Vrancea. A ajutat personal la ridicarea unor şcoli pentru luminarea poporului, iar la Spitalul din Roman, pe lângă obişnuitele vizite duhovniceşti, a acordat subvenţii pentru ajutorarea bolnavilor săraci.

(Arhimandritul Ioanichie Bălan, Patericul românesc, Editura Mănăstirea Sihăstria, pp. 463-464)